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驗(yàn)血查老年癡呆靠譜嗎?

導(dǎo)讀:驗(yàn)血查阿爾茨海默病靠譜嗎?去醫(yī)院抽不足5微升的血,就有可能提前篩查出是否患阿爾茨海默病。日前,香港科技大學(xué)(以下簡稱港科大)官網(wǎng)發(fā)布消...

驗(yàn)血查老年癡呆靠譜嗎?

驗(yàn)血查阿爾茨海默病靠譜嗎?

去醫(yī)院抽不足5微升的血,就有可能提前篩查出是否患阿爾茨海默病。日前,香港科技大學(xué)(以下簡稱“港科大”)官網(wǎng)發(fā)布消息稱,該校校長、晨興生命科學(xué)教授兼香港神經(jīng)退行性疾病中心主任葉玉如的研究團(tuán)隊(duì),開發(fā)出一項(xiàng)血液測試,可在早期檢測阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙,準(zhǔn)確率分別超過96%和87%。

阿爾茨海默病是癡呆癥的主要類型。目前,腦脊液檢測和結(jié)合蛋白示蹤劑的PET-CT,是診斷阿爾茨海默病的金標(biāo)準(zhǔn),前者通過腰椎穿刺,從脊椎骨間隙抽取一定量腦脊液;后者向體內(nèi)注入帶有放射性的蛋白示蹤劑,通過影像學(xué)手段檢測致病蛋白。多名受訪者告訴《中國新聞周刊》,這兩種檢測辦法因侵入性和價(jià)格昂貴,臨床應(yīng)用并不多。

相比之下,血液檢測更方便快捷,也成為近年來阿爾茨海默病診斷研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。今年以來,除了港科大的研究,還有國內(nèi)外多項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)布。悉尼新南威爾士大學(xué)神經(jīng)精神病學(xué)教授、澳大利亞癡呆癥網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合主任裴明德·薩奇德夫告訴《中國新聞周刊》,整體而言,早期阿爾茨海默病的血液檢測目前還處于研究階段,近期的研究還需進(jìn)一步地重復(fù),以獲得更多信息。

血檢成新趨勢

港科大的最新研究中,通過分析血漿樣本中21種蛋白生物標(biāo)志物(以下簡稱“標(biāo)志物”)的水平,便能實(shí)現(xiàn)早期阿爾茨海默病的檢測。葉玉如表示,該檢測方法簡單、高效且侵入性低,可用于篩選合適患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)和藥物治療,以及監(jiān)測病情進(jìn)展和藥物反應(yīng)。

“這項(xiàng)研究是2021年研究基礎(chǔ)上的延伸。”港科大博士后研究員江源冰接受《中國新聞周刊》采訪時(shí)談到。江源冰是葉玉如團(tuán)隊(duì)的一員,也是港科大這項(xiàng)最新研究的第一作者。該研究連續(xù)招募了三組人群,共納入1000余名香港參與者和217名西班牙參與者。第一組1000名香港受試者,被診斷為阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙的依據(jù),是臨床癥狀判斷及磁共振成像。另兩組受試者有明確病理依據(jù),分別接受了PET-CT和腦脊液檢測。

2021年,葉玉如團(tuán)隊(duì)發(fā)表在國際權(quán)威期刊上的一項(xiàng)研究,收集了香港阿爾茨海默病患者的血漿樣本,檢測了超過1000種蛋白質(zhì)的水平變化情況。最終,研究團(tuán)隊(duì)從429種與阿爾茨海默病相關(guān)的血漿蛋白中,識(shí)別出19種具有該病特征的標(biāo)志物組群,繼而設(shè)計(jì)出一套評分系統(tǒng),可將阿爾茨海默病患者從健康人群中區(qū)分出來,準(zhǔn)確率超過96%。該系統(tǒng)也能辨別阿爾茨海默病早、中和晚期三個(gè)階段,可用作監(jiān)測患者的病情發(fā)展。

江源冰表示,通過2021年的研究,團(tuán)隊(duì)從理論上提出一種血液檢測技術(shù)的原型。今年的這項(xiàng)研究,通過選取并整合此前研究中發(fā)現(xiàn)的21種關(guān)鍵標(biāo)志物,開發(fā)出現(xiàn)在的血液診斷技術(shù),用于實(shí)際檢測。這21種標(biāo)志物,除了此前研究中的19種標(biāo)志物,還包括一些其他標(biāo)志物。與2021年不同的是,本次研究通過納入香港招募的國內(nèi)人群和歐洲人群,證實(shí)該項(xiàng)血液檢測技術(shù),可用于不同國家的人群。

在阿爾茨海默病血液檢測的研究領(lǐng)域,江源冰所在的團(tuán)隊(duì)已持續(xù)跟進(jìn)七八年。江源冰表示,最初,血液檢測并不被大家認(rèn)可。團(tuán)隊(duì)開始決定做這方面研究時(shí),周圍很多人包括部分團(tuán)隊(duì)成員都對此持質(zhì)疑態(tài)度。“阿爾茨海默病是大腦相關(guān)的疾病,當(dāng)時(shí)關(guān)于這塊的研究非常少。研究小組最初收集患者血液樣本時(shí),不理解的人認(rèn)為是在浪費(fèi)時(shí)間。”他說。

阿爾茨海默病的具體病因尚不完全明確,該疾病患者大腦的主要病理生理變化,包括腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過度磷酸化引起的神經(jīng)纖維纏結(jié),導(dǎo)致神經(jīng)元及其連接丟失等。北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師孫永安告訴《中國新聞周刊》,“目前國際上公認(rèn)的血液檢測阿爾茨海默病的標(biāo)志物,包括Aβ42/40、p-tau181、p-tau217等。此外,膠質(zhì)纖維酸性蛋白(英文縮寫GFAP)對疾病診斷也很有幫助”。

2018年1月,日本國家老年醫(yī)學(xué)中心的研究人員在《自然》發(fā)表的研究,率先扭轉(zhuǎn)了質(zhì)疑。該研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)一種新型血液檢測方法,通過外周血樣本(除骨髓之外的血液)預(yù)測阿爾茨海默病,該技術(shù)的準(zhǔn)確率超過90%。該研究還展示,標(biāo)志物在預(yù)測個(gè)體大腦中β-淀粉樣蛋白沉積水平方面有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。“這項(xiàng)研究屬于里程碑式的存在,當(dāng)時(shí)在學(xué)界引發(fā)很大爭議。很多人不相信,血液檢測可以作為一項(xiàng)輔助診斷的辦法。后來國內(nèi)外在這一領(lǐng)域均取得了一些成果后,大家才開始逐漸認(rèn)可這種方法。”江源冰表示。

今年以來,阿爾茨海默病血液檢測領(lǐng)域的新動(dòng)態(tài)不斷。1月22日,瑞典哥德堡大學(xué)發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)學(xué)雜志》的一項(xiàng)研究中,研究人員研發(fā)出一種基于p-tau217蛋白的血液測試。該研究對來自美國、加拿大和西班牙的三項(xiàng)不同試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析,涉及786人,包括患有或不患有認(rèn)知障礙的人。三項(xiàng)試驗(yàn)中,患者均接受了腰椎穿刺或淀粉樣蛋白PET掃描。結(jié)果發(fā)現(xiàn),這種血液檢測能夠“高度準(zhǔn)確”識(shí)別出相關(guān)異常狀態(tài),與腦脊液檢查的準(zhǔn)確性相當(dāng)。

2月12日發(fā)表于《自然·衰老》上的一項(xiàng)研究中,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰團(tuán)隊(duì),通過對五萬多名患者血液數(shù)據(jù)中1460多種血漿蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)的分析,發(fā)現(xiàn)GFAP等三種標(biāo)志物水平的升高,與阿爾茨海默病有關(guān)。在癥狀出現(xiàn)前十多年,患癡呆癥參與者血液中的這些蛋白質(zhì)水平超出了正常范圍。其中,GFAP水平較高的人,未來患癡呆的幾率是GFAP水平較低者的2.32倍。郁金泰告訴《中國新聞周刊》,去年其所在團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一項(xiàng)研究,受試者為阿爾茨海默病患者,確診方式為腦脊液檢測和PET掃描。基于團(tuán)隊(duì)研發(fā)的GFAP標(biāo)志物的血液檢測,受試者診斷阿爾茨海默病的準(zhǔn)確度為97%,診斷早期無癥狀阿爾茨海默病的準(zhǔn)確度為89%。

薩奇德夫向《中國新聞周刊》表示,阿爾茨海默病血液檢測技術(shù)的發(fā)展令人興奮不已。他表示,p-tau217是血液中最有希望的標(biāo)記物之一。GFAP雖然不是阿爾茨海默病特異性的標(biāo)志物,但也是很好的腦變性標(biāo)志物,有助于支持任何原因引起的癡呆的臨床診斷。郁金泰分析說,阿爾茨海默病早期起病隱匿,以往患者確診時(shí),通常已處于中晚期,這類血液檢測在早期阿爾茨海默病的診斷方面有重要意義。

孫永安表示,對阿爾茨海默病患者來說,早診斷的目的是早干預(yù)。越早發(fā)現(xiàn)病情并進(jìn)行科學(xué)預(yù)防和治療,患者病程延緩得越明顯,獲益就越大。晚期患者大腦的神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)死亡很多,大腦的神經(jīng)元數(shù)量有限且不可再生,治療效果就大打折扣。現(xiàn)有阿爾茨海默病藥物的臨床研究,納入臨床試驗(yàn)的受試者基本都是早期阿爾茨海默病患者和輕度認(rèn)知障礙患者。阿爾茨海默病防治協(xié)會(huì)會(huì)長王軍曾在2021年9月提到,開展早期評估,早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù),可以減少 30% 的老年癡呆病發(fā)病,延緩發(fā)病5年,降低發(fā)病率50%。

去年7月,在2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國際會(huì)議上,新版阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂草案被公布,該草案將血漿生物標(biāo)志物納入生物標(biāo)志物分類、疾病診斷和分期等條目。

血液檢測無法100%排除阿爾茨海默病。“阿爾茨海默病血液檢測,核心是為了輔助醫(yī)生的臨床診斷,替代臨床上部分PET掃描或腦脊液檢測的需求。團(tuán)隊(duì)未來會(huì)開發(fā)適用于大規(guī)模人群篩查的血液檢測技術(shù)。”江源冰表示,阿爾茨海默病患者的病變不只涉及神經(jīng)系統(tǒng),基于21種標(biāo)志物的血液檢測,可同時(shí)評估涉及神經(jīng)退行性變化、血管功能和代謝活動(dòng)等引起的標(biāo)志物變化,這有助于區(qū)分不同致病原因的患者,未來治療時(shí)可以更有針對性。

尚缺乏規(guī)范化流程

2022年9月,國家衛(wèi)健委老齡司司長王海東介紹,國內(nèi)60歲及以上老年人中約有1500萬癡呆患者,其中1000萬是阿爾茨海默病患者。孫永安表示,因?yàn)閲鴥?nèi)現(xiàn)在老齡化問題的加劇,血液檢測阿爾茨海默病的市場前景廣闊。

據(jù)報(bào)道,去年7月,葉玉如團(tuán)隊(duì)研發(fā)的這項(xiàng)血液檢測技術(shù)已進(jìn)入香港市場,每次檢測價(jià)格約7000元。團(tuán)隊(duì)建議,有阿爾茨海默病家族病史或超過50歲且感到記憶力衰退的人群,可使用該項(xiàng)檢測。該研究團(tuán)隊(duì)已將該技術(shù)使用授權(quán)于一家初創(chuàng)公司,并與香港多家私立醫(yī)院的醫(yī)生合作,為公眾提供血液檢測服務(wù)。“現(xiàn)在也在嘗試向內(nèi)地推進(jìn)。”江源冰表示。

“每個(gè)實(shí)驗(yàn)室有著不同的血液檢測辦法,最終哪種效果好,還是市場說了算。”郁金泰表示,阿爾茨海默病血液樣本和相關(guān)技術(shù)都已經(jīng)有了,標(biāo)志物也很明確,現(xiàn)在只要有相關(guān)政策和資本愿意推動(dòng),很快可以推向市場。郁金泰表示,該團(tuán)隊(duì)研究人員正與一些公司進(jìn)行商業(yè)化洽談,預(yù)計(jì)基于GFAP的血液檢測技術(shù)將于半年后應(yīng)用到臨床檢測。郁金泰稱,國內(nèi)已有體檢醫(yī)療機(jī)構(gòu)和其團(tuán)隊(duì)聯(lián)絡(luò),討論將相關(guān)檢測加入體檢項(xiàng)目。

在國外,阿爾茨海默病血液檢測進(jìn)展更快一些。2019年10月,美國圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的癡呆癥專家蘇珊·辛德勒和她的同事發(fā)表在《神經(jīng)病學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究,發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊可以通過血液測試來發(fā)現(xiàn),引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注。辛德勒告訴《中國新聞周刊》,這項(xiàng)測試已在美國實(shí)現(xiàn)商業(yè)化應(yīng)用,以識(shí)別那些認(rèn)知正常,但大腦有阿爾茨海默病變的風(fēng)險(xiǎn)人群。據(jù)美國全國公共廣播電臺(tái)1月報(bào)道,如今,辛德勒所在實(shí)驗(yàn)室可以提供超過10種阿爾茨海默病的血液檢測。“臨床實(shí)踐中,使用高度準(zhǔn)確的血液測試是非常重要的。”辛德勒表示,目前美國可用的阿爾茨海默病血液檢測的準(zhǔn)確度參差不齊,準(zhǔn)確率從70%左右至95%不等。

國內(nèi)一名三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的主任醫(yī)師告訴《中國新聞周刊》,據(jù)他了解,在阿爾茨海默病的診斷領(lǐng)域,國內(nèi)十多年前就已有企業(yè)的相應(yīng)血液檢測產(chǎn)品推向臨床,但實(shí)際效果并不理想,臨床實(shí)踐中,這類產(chǎn)品的準(zhǔn)確率并不高。孫永安表示,中國內(nèi)地只有少數(shù)醫(yī)院有小范圍的阿爾茨海默病血液檢測的臨床應(yīng)用。郁金泰說,國內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢測過程缺乏統(tǒng)一規(guī)范化的操作流程。各個(gè)實(shí)驗(yàn)室根據(jù)不同標(biāo)志物會(huì)產(chǎn)出不同結(jié)果。

孫永安表示,不同實(shí)驗(yàn)室對同一阿爾茨海默病的血液檢測結(jié)果差異很大,這些差異的產(chǎn)生取決于血液的取樣量、樣本保存方式及冷凍時(shí)間等多種細(xì)節(jié)因素。以Aβ42/40標(biāo)志物為例,有些試管對這種標(biāo)志物有吸附性。“本來血液中Aβ42/40含量就低,試管稍微吸附一點(diǎn),檢測結(jié)果差異就很大。血液樣本裝入試管后,還要經(jīng)歷分裝和冷凍等環(huán)節(jié),分裝的試管材料差異及冷凍時(shí)間差異,也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果不一樣。”他說。

在郁金泰看來,外周血檢測是否能成為阿爾茨海默病診斷的金標(biāo)準(zhǔn),還需要看這項(xiàng)檢測是否能有一套標(biāo)準(zhǔn)化流程,而不是換一個(gè)操作方式,結(jié)果就變了。“血液容易降解和貼附外物,受外界環(huán)境影響較大。”他說。

除了缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),薩奇德夫分析說,現(xiàn)有相關(guān)研究中的阿爾茨海默病患者健康方面的數(shù)據(jù)并不清楚,患者腎功能、肝功能、用藥情況等都會(huì)影響測量結(jié)果;阿爾茨海默病進(jìn)展到哪一階段,才會(huì)出現(xiàn)血液檢測的異常還不清楚;被很早挑選出來的患者,疾病是否就一定會(huì)進(jìn)展也不確定。他認(rèn)為,即使阿爾茨海默病血液檢測準(zhǔn)確性很高,如果大規(guī)模推出該辦法,也會(huì)獲得大量假陽性,會(huì)產(chǎn)生過度檢測的問題。未來,隨著治療阿爾茨海默病的藥物變得越來越普遍,這些測試將在篩查個(gè)體方面發(fā)揮作用。

現(xiàn)實(shí)中,人們主動(dòng)篩查的意識(shí)并不高。2022年9月發(fā)布的《中國阿爾茨海默病知曉與需求現(xiàn)狀調(diào)查報(bào)告》顯示,國內(nèi)阿爾茨海默病的人群總知曉率超過九成,但主動(dòng)就診愿望僅一成多。郁金泰表示,其所在醫(yī)院目前是全國阿爾茨海默病早診率較高的醫(yī)院,據(jù)他估計(jì),目前他所在醫(yī)院的阿爾茨海默病早診率不超過10%。

孫永安表示,他所在醫(yī)院,已嘗試通過血液檢測篩查阿爾茨海默病,用于科研領(lǐng)域。去年,他所在科室配置了一臺(tái)全自動(dòng)血液檢測設(shè)備,可以同時(shí)對十幾種標(biāo)記物進(jìn)行檢測,但穩(wěn)定性方面,還在摸索和調(diào)試。在孫永安看來,未來血液檢測的標(biāo)準(zhǔn)是否能統(tǒng)一,取決于能否在眾多標(biāo)記物中發(fā)現(xiàn)很穩(wěn)定、結(jié)果可重復(fù)性很高、檢測成本低的一兩種標(biāo)記物。

在江源冰看來,阿爾茨海默病血液檢測現(xiàn)在是“百花齊放”,各研究團(tuán)隊(duì)提出的方式最終應(yīng)該會(huì)逐步統(tǒng)一。這一方式在臨床上使用還面臨挑戰(zhàn),比如如何與現(xiàn)有診斷方式整合或替換。“未來兩三年內(nèi),我相信血液檢測會(huì)在臨床小規(guī)模適用,在有比較好的臨床效果前提下,才會(huì)被逐漸鋪開。小規(guī)模適用至大規(guī)模鋪開的過程中,需要更多來自各方的驗(yàn)證和優(yōu)化,以更好滿足臨床實(shí)際需求。”他說。

去年8月,美國獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室巨頭奎斯特推出第一個(gè)直面消費(fèi)者的血液檢測產(chǎn)品,以檢測β淀粉樣蛋白的異常值。該檢測產(chǎn)品價(jià)值399美元,約合2900元人民幣,美國18歲以上的成年人可在線上自行購買。薩奇德夫認(rèn)為,阿爾茨海默病血液檢測只能由癡呆癥專家在專科醫(yī)院使用,而不是直接提供給消費(fèi)者。“不建議在家庭和社區(qū)環(huán)境中使用這種檢測產(chǎn)品,會(huì)導(dǎo)致不必要的焦慮。”他說。

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